Hechos de la Teoría Glutamatérgica de las Esquizofrenias

“Lamentablemente la teoría es más compleja que bloquear un neurotransmisor. La naturaleza se niega a dejarnos tratar la esquizofrenia. ¿Será que demanda que entendamos la causa?”

Eli Lilly: Segundo strike de nuevo fármaco para la esquizofrenia

El fármaco experimental LY2140023 de Eli Lilly no pudo separarse de placebo en un gran estudio de fase II, a diferencia de la Risperidona usado como comparador activo. Se siguen acumulando pruebas en contra de la eficacia del fármaco, aunque el compromiso de Lilly con un programa de desarrollo velará por que ninguna decisión sea precipitada.

El estudio de fase II, denominado HBBM , produjo el peor resultado posible de Eli Lilly . Ninguna de las dos dosis de LY2140023 se separaron de placebo en la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) , mientras que la Risperidona como comparador activo producido un resultado significativo.

HBBM es el estudio más completo de LY2140023 hasta la fecha, evaluó 880 pacientes durante un periodo de tratamiento de siete semanas . Su fracaso en este estudio junto con el perfil de eficacia limitada LY2140023 – arroja una grave incertidumbre sobre si el medicamento llegue al mercado.

En primer estudio de eficacia de LY2140023 (HBBD) , un ensayo de 196 pacientes, realizado en Rusia , el medicamento mostró una mejora significativa frente a placebo en la puntuación PANSS durante cuatro semanas, con una eficacia tan pronto como la primera semana. Sin embargo, la droga fue superada por el comparador, de Eli Lilly Zyprexa (Olanzapina). Un ensayo más grande Fase II (HBBI) , involucrando 669 pacientes de más de cuatro semanas, no pudo demostrar la eficacia de cualquiera de las cuatros dosis de LY2140023.

LY2140023 emplea un modo nuevo y no probado de la acción en la esquizofrenia, actuando en los receptores glutamatérgicos metabotrópicos 2 y 3. Se esperaba que el mecanismo diera lugar a un fármaco con un perfil clínico diferente a los antipsicóticos atípicos, es decir, la eficacia en los síntomas negativos o cognitivos y la ausencia de efectos secundarios metabólicos y extrapiramidales. Sin embargo esta innovación produjo un mayor riesgo de fracaso clínico. En dos estudios posteriores, la evidencia sugiere que LY2140023 es poco probable que alcance el mercado ahora.

Por el momento, Lilly sigue apostando por el desarrollo de LY2140023. Un estudio reciente trato de medir su uso como adyuvante, junto con un planeado análisis de como Fase III, el cual debe proporcionar a la empresa una amplia evidencia para justificar continuar o detener el desarrollo de LY2140023. LY2140023 debe demostrar éxito en sus ensayos en curso, las previsiones de Datamonitor la droga podría lograr ventas para el tratamiento de la esquizofrenia por años de más de 300 millones de dólares en los siete mercados principales (los EE.UU., Japón, Francia, Alemania, Italia, España y el Reino Unido) . A pesar de su eficacia incierta, LY2140023 representaría una opción nueva y diferente en el tratamiento que se necesita con urgencia para pacientes con esquizofrenia. Montes de Oca.

Aproximaciones neuropsicológicas y experimentales a la percepción delirante1

Pascual Ángel Gargiulo2

Resumen

Partiendo de los estudios de Conrad sobre la Esquizofrenia Incipiente, se cuantificó la alteración gestáltica por él descripta a través de un test gestáltico visomotor (Test de Bender) en pacientes esquizofrénicos agudos y crónicos. Observamos que las distorsiones y las rotaciones presentaron diferencias altamente significativas cuando se comparó a los pacientes crónicos con los controles. En los pacientes agudos las perseveraciones presentaron diferencias altamente significativas. Los puntajes globales mostraron diferencias significativas en ambos grupos cuando se los comparó con los controles, y el tiempo de ejecución, clásicamente interpretado como un modo de compensación frente a un déficit, estuvo incrementado en ambos grupos de pacientes. Concluimos que el test de Bender permite cuantificar alteraciones en la percepción compatibles con una pérdida de la estructura objetiva de los fenómenos percibidos en los pacientes esquizofrénicos. A partir de estos hallazgos propusimos un estudio en que se manipuló farmacológicamente el Nucleus Accumbens Septi (Acc), un núcleo tradicionalmente relacionado con la fisiopatogenia y terapéutica de las psicosis esquizofrénicas, en modelos animales, intentando establecer correlaciones básico-clínicas. Así, desarrollamos un modelo de discriminación de formas en palomas entrenadas, implantadas bilateralmente con cánulas en el Nucleus Accumbens Septi (Acc). Como resultado de la inyección de antagonistas del receptor glutamatérgico de tipo N-Metil-D-Aspártico (NMDA), las palomas dejaron de discriminar las formas y aumentaron significativamente los ensayos de correción, denotando con esta última conducta perseverativa una inflexibilidad conductual en respuesta a cambios en el ambiente. Por último, se observó a través de pruebas de evitación pasiva y de encrucijada elevada en ratas, que el bloqueo glutamatérgico de Acc produce un déficit en la adquisición (probable hipoprosexia) y una disminución de los niveles de ansiedad. Este último hallazgo puede ser interpretado como un signo homólogo del aplastamiento afectivo. Concluimos que el bloqueo glutamatérgico del Acc induce modificaciones cognitivas y conductuales similares a las observadas en las psicosis esquizofrénicas.

Hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia

CECILIO GIMÉNEZ

FRANCISCO ZAFRA

RESUMEN

http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/915/883

La esquizofrenia es una enfermedad compleja que afecta a alrededor del 1% de la población mundial y constituye una de las más importantes causas de discapacidad crónica. Aunque su etiología es desconocida, la enfermedad implica diversas anomalías neuromorfológicas y neuroquímicas y se acepta que factores genéticos, bien solos o potenciados por factores ambientales y epigenéticos juegan un papel importante en su patogénesis. Desde el punto de vista clínico la enfermedad se caracteriza por la aparición de episodios temporales de una serie de síntomas que se clasifican en tres categorías: i) síntomas positivos, que incluyen alucinaciones, ilusiones o paranoia; ii) síntomas negativos, como el aislamiento social, la incapacidad para el afecto o la apatía; y, iii) síntomas cognitivos, como alteraciones en la atención, la memoria y las funciones ejecutivas.

Numerosos estudios realizados durante los últimos 40 años han relacionado a alteraciones en la neurotransmisión mediada por aminas biógenas con la patología de las psicosis esquizofrénicas. La llamada «hipótesis dopaminérgica» se basaba en la observación de que fármacos efectivos en el tratamiento de la enfermedad, al menos de los síntomas positivos, son antagonistas de receptores dopaminérgicos. Además, algunos de los síntomas de la esquizofrenia pueden ser reproducidos por drogas como las anfetaminas, que actúan elevando el tono dopaminérgico. Datos experimentales más recientes también han implicado a la neurotransmisión glutamatérgica en la enfermedad, en lo que se conoce como «hipótesis de la hipofunción de los receptores de NMDA». Esta hipótesis deriva de la observación de que diversos antagonistas de los receptores de glutamato de tipo NMDA como la ketamina, la fenciclidina o el MK-801 mimetizan numerosos síntomas de la esquizofrenia en individuos adultos sanos y recrudecen los síntomas en individuos esquizofrénicos, tanto en lo que se refiere a los síntomas positivos, como a los negativos y cognitivos. Esta hipótesis se ha visto reforzada por el descubrimiento de varios genes de susceptibilidad relacionados con las vías glutamatérgicas (G72, NRG1, GRIA4, GRM3, GRM8,GRIN2D, o GRIN2A). De cualquier forma, la hipótesis glutamatérgica y la dopaminérgica no son mutuamente excluyentes ya que, por ejemplo, la liberación de glutamato está regulada por receptores presinápticos de dopamina D2 en las vías corticolímbicas y corticoestriatales. De esta hipótesis se deriva que la elevación de los niveles de glutamato o de su coagonista glicina pueda ser beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad. De hecho, en este momento hay varios compuestos en fase clínica de investigación que actúan sobre la neurotransmisión glutamatérgica, y más concretamente sobre el sitio de glicina del receptor de NMDA.

Otro estudio sobre el Déficit Cognitivo en la Esquizofrenia

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-57352012000300006&script=sci_arttext

7. Epílogo

El objeto de este escrito es mostrar los datos y argumentos que refutan la teoría del DCE. Esta teoría argumenta que los déficits y las diferencias neurológicas halladas son debidos a la esquizofrenia y que es independiente de los antipsicóticos. Pero tal atribución solo es posible ignorando los datos asociados al impacto del tratamiento biológico estándar. La actitud de los defensores del DCE en relación con el tratamiento con antipsicóticos ha sido asombrosamente magnificadora de sus efectos positivos y desde un punto de vista científico y clínico negligente con los negativos.

La tesis defendida aquí es que la teoría del DCE no ha demostrado que los déficits en los pacientes esquizofrénicos sean independientes de la toma de antipsicóticos, ya que el estado en que se encuentra quien los toma y su impacto en el cerebro del que lleva tiempo usándolos afectan directamente a las funciones que luego se ven deficitarias en los estudios neuropsicológicos.

De hecho se puede decir que buena parte del sustento del DCE es inadecuado al hacer inferencias indebidas y asumir supuestos sin base científica. No ha sido el objetivo de este escrito demostrar que en el proceso esquizofrénico no hay déficits, sino que los antipsicóticos por si mismos provocan daño neurológico y cognitivo. Si aceptamos que el antipsicótico impacta sobre el cerebro reduciendo su volumen y masa cerebral, algo que parece bien demostrado hoy, y vemos como cierto que las diferencias cerebrales del esquizofrénico son la base del déficit cognitivo, y que éste se relaciona con sus dificultades sociales, nos encontramos con que los fármacos impactan reduciendo las competencias del paciente y por ello agravan el trastorno y la recuperación, al menos a medio plazo. Ello podría llevar a considerar la estrategia de intervención mediante rehabilitación cognitiva y rehabilitación tradicional como contraria al tratamiento biológico en curso: tratar psicológicamente el efecto provocado por los fármacos.

Por todo ello la dimensión clínica y política del tratamiento mediante antipsicóticos se sitúa como el punto caliente de un debate que va incluyendo a más teóricos y profesionales y, ocasionalmente, también a pacientes, como los implicados en los movimientos por la recuperación. El abordaje actual del paciente esquizofrénico debe cuestionarse entre quienes se plantean el tratamiento como una empresa que tiende a su recuperación e incorporación social, y en este sentido hay que entender las recomendaciones de un uso más restrictivo de los antipsicóticos.

29 De agosto de 2012. Eli Lilly and Company anunció hoy en un comunicado de prensa que suspende los ensayos clínicos de fase 3 de una droga de esquizofrenia, dirigidos a los receptores de glutamato metabotrópicos. Esto no fue inesperado, como el mes pasado Lilly había revelado más resultados decepcionantes de los ensayos de la methionil de pomaglumetad mGluR23 agonista (también llamado LY2140023). Al tiempo, los investigadores entrevistados por SRF habían mezclado comentarios sobre el camino a seguir (ver noticia SRF), y un portavoz de Lilly había dicho SRF que ellos todavía estaban presionando hacia adelante con el desarrollo de LY2140023, incluyendo análisis de datos sobre los agonistas mGluR23 como terapia coadyuvante a fármacos aprobados para esquizofrenia. En el último comunicado de prensa, hacen público que este estudio de fase 2 no cumplió tampoco con su criterio de valoración primario. — Hakon Heimer.

Phillips Seeman

Los resultados Lilly de 11 de julio de 2012 no son sorprendentes, considerando que el ingrediente principal de LY2140023 es LY404039, que es un agonista glutamato y un agonista de la dopamina parcial débil con sólo una centésima la potencia del aripiprazol (Seeman y Guan, 2009; Seeman, 2012a) y teniendo en cuenta el detenimiento de los datos clínicos (Kinon et al., 2011) mostrado que el olanzapine fue efectivo en la esquizofrenia, mientras que LY2140023 no lo era (Seeman, 2012b).

Referencias:

Kinon BJ, Zhang L, Millen BA, Osuntokun OO, Williams JE, Kollack-Walker S, Jackson K, Kryzhanovskaya L, Jarkova N. Un estudio multicéntrico, hospitalización, fase 2, estudio doble ciego, controlados con placebo dosis de LY2140023 monohidrato en pacientes con esquizofrenia DSM-IV. J Clin Psychopharmacol. Jun 2011; 3:349-55. Resumen

Seeman P, Guan HC. Agonista glutamato LY404, 039 para el tratamiento de la esquizofrenia tiene afinidad para los receptores de dopamina D2(High). Sinapsis. 2009 Oct; 63 (10): 935-9. Resumen

P. Seeman Un agonista en los receptores de glutamato y dopamina D2, LY404039. Neurofarmacología. 2012A 4 de Jul. Resumen

Seeman P. Comment en un estudio multicéntrico, hospitalización, fase 2, estudio doble ciego, controlados con placebo dosis de LY2140023 monohidrato en pacientes con esquizofrenia DSM-IV por Kinon et al J Clin Psychopharmacol. 2012B Apr; 2:291-2; Autor respuesta 292-293. Resumen

Hugo Gees

Este es sin duda otro revés para la comunidad de pacientes de esquizofrenia, y subraya la dificultad de traducir los resultados del modelo animal para la situación clínica. Tenemos que pensar en introducir una nueva tecnología en el descubrimiento de fármacos esquizofrenia y desarrollo que combina lo mejor de la información preclínica animal, pero trasplantado en un ambiente humanizado para revertir esta cadena de fracasos clínicos.

Uno de los enfoques es sistemas cuantitativos o red de farmacología, un modelo de enfermedad mecanicista basada en computadoras de redes neuronales basada realistas que combina neurofisiología preclínico con patología humana y los datos clínicos y de imagen (el tema de un reciente libro blanco NIH). Tal enfoque puede ser calibrado con datos clínicos retrospectivos y entonces utilizado para predecir y examinar futuros ensayos clínicos. Aplicar este paradigma cuantitativo al fracaso (también muy publicitado) de Dimebon en AD, los investigadores encontraron que hubo un efecto del objetivo fundamental que imposibilitó Dimebon de tener beneficios cognitivos.