Glutamato Vs. Dopamina

La conducta de estereotipias del esquizofrénico podría relacionarse con el control descendente antagónico que ejerce sobre el sistema dopaminérgico ascendente la activación de los receptores EAAS (aminoácidos excitatorios) localizados en la corteza.

El futuro farmacológico de la esquizofrenia:

El tratamiento de las diversas formas clínicas de esquizofrenia deberá contemplar necesariamente las proposiciones de diferenciación clínica en que insistimos.

De esta manera la elección del agente antipsicótico será parecida a la elección de un antibiótico para gram negativos o gram positivos.

Los antipsicóticos han sembrado de esperanza en un subgrupo de pacientes que no lograron beneficio con antipsicóticos tradicionales, y aunque la mayoría de las consideraciones apuntan a señalar que la clave de estos agentes farmacológicos nuevos está dada por su acción antagónica sobre los receptores de la serotonina, no hay que olvidar que la actividad dopaminérgica no sólo recibe influencias modulatorias en este neurotransmisor, y que por lo tanto el diseño de nuevos fármacos tendrá que relacionarse con el papel de otros sistemas neuromoduladores como los de la noradrenalina, glutamato, colecistoquinina, neurotensina, ácido Gamma Amino Butírico, ,etionina-encefalina, etc.

Para las esquizofrenias de tipo II habrá que comenzar a investigar con fármacos agonistas dopaminérgicos que actúen preferentemente sobre las regiones mesocorticales.

Los agonistas ergóticos (bromocriptina, pergolida, lisurida ) la apomorfina, el piribedil, el agente antiviral amantadina, etc., ¿estarán entre las perspectivas terapéuticas del futuro?

Nuevos fármacos moduladores de la actividad dopaminérgica, por su actividad menos enérgica ¿reemplazarán a los antipsicóticos actuales?

¿Podrá limitarse los cambios a nivel de membrana de tipo degenerativo con fármacos que mejoren los niveles de fosfomonoesteres?

Lo único cierto es que la respuesta provendrá de los psiquiatras integrados en la filosofía y dirección metodológica de la psiquiatría Biológica.

El hombre, apenas está llegando al comienzo de conocerse a sí mismo y de éste conocimiento –no nos hagamos tantas ilusiones- tan escaso todavía, la mayor parte corresponde a su porción física, fisiológica; así pues, estamos llegando maravillados a la intimidad de algunas de sus reacciones neuroquímicas.

Teoría Glutamatérgica de la esquizofrenia:

No se tiene el diagnóstico etiológico en la esquizofrenia después de más de ochenta años. Sólo hay muchas imprecisiones en el sentido de si se está hablando de una enfermedad única o de una entidad sindromática. Y si bien se tiene descubrimientos neurobiológicos promisorios, todavía es muy complicado hacer un correlato que indique a qué corresponden, desde el punto de vista clínico, los hallazgos neurobiológicos que se encuentran.

Los estudios epidemiológicos indican que también puede contribuir algún factor ambiental, probablemente durante el desarrollo fetal o en los primeros estadios postnatales. Las características de enfermedad, detallan los expertos, son las siguientes:

Presencia de lesión estructural en el cerebro de algunos enfermos.

Período quiescente en la infancia y en la adolescencia, antes de la aparición de los síntomas.

Inicio de los síntomas psicóticos en el adulto joven.

Participación de los receptores dopaminérgicos D2 en algunos casos.

Cambios degenerativos progresivos y deterioro cognitivo.

Existen varias hipótesis sobre la enfermedad, entre las que se encuentran la teoría dopaminérgica y glutamatérgica. La primera comentan, surgió con los efectos antipsicóticos de la clorpromazina y el haloperidol a través de los receptores dopaminérgicos, y sostiene que el origen de la enfermedad se encuentra en l alteración de la neurotransmisión dopaminérgica. Es probable que esta alteración se produzca en el sistema mesolímbico, que incluye las vías dopaminérgicas que alcanzan el estriado ventral (o núcleo accumbens ) la amígdala, la parte anterior del giro cingulado y el lóbulo temporal medial, así como el sistema dopaminérgico mesocortical, que llega hasta el lóbulo frontal. En esta teoría, observan los especialistas, quedan sin resolver algunas cuestiones, como especificar cuál es la región del cerebro en la que se localizan los receptores dopaminérgicos D2 alterados en la esquizofrenia, por qué los antipsicóticos solamente funcionan en algunas personas y por qué los neurolépticos tardan semanas en hacer efecto si bloquean casi inmediatamente los receptores D2.

La segunda hipótesis, la glutamatérgica, se remonta al descubrimiento en 1991, de la fenciclidina, conocida también como “polvo de ángel”, que puede producir síntomas psicóticos a través de los receptores para el N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores del ácido glutámico se encuentran en todo el cerebro, y constituyen el sistema neurotransmisor excitatorio más importante. Forman dos grandes familias:

Una de ellas está constituida por canales permeables a los cationes (ionotrópicos) dividida a su vez en receptores al AMPA, del kainato y del NMDA.

La otra está compuesta por los receptores glutamatérgicos acoplados al proteínas G, que se denominan metabotrópicos pues inician cataratas metabólicas que modulan la producción de segundos mensajeros, fundamentalmente calcio y AMP cíclico.

El receptor del NMDA se activa con al ácido glutámico y permite la entrada de calcio a la neurona, este aumento intracelular desencadena una cascada metabólica que ocasiona cambios en la neurona postsináptica. La activación depende del potencial de membrana y de su farmacología, particularmente compleja. En conjunto, los receptores del ácido glutámico participan en otras funciones cerebrales, como el aprendizaje y la memoria, y son responsables de numerosos trastornos neurológicos. Su hiperexcitación resulta neurotóxica, como en el caso de hipoxia de los accidentes cerebro-vasculares, y se postula que pueden ocasionar enfermedades neurodegenerativas. La clave de la relación entre el receptor del NMDA y la esquizofrenia es la similitud de ésta con la psicosis provocada por la fenciclidina, un antagonista no competitivo del receptor. La hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia sostiene que la enfermedad está ocasionada por la hipofunción del receptor NMDA, y explica los síntomas positivos y negativos, la lesión estructural del cerebro, la aparición de síntomas en el adulto joven y el deterioro cognitivo. La esquizofrenia cursa a veces con lesión cerebral difusa y sutil, localizada principalmente en áreas de la corteza límbica (giros cingulado y temporal medial) y de la corteza prefrontal. El origen de ésta posible degeneración es desconocido, pero se puede inducir en animales de experimentación con antagonistas del receptor NMDA, y la supresión persistente de las funciones mediadas por éste produce cambios estructurales permanentes, aunque pequeños, en las regiones límbicas y corticales, las mismas que se ven afectadas en los esquizofrénicos. El mecanismo inmediato responsable de la reacción neurotóxica producido por el bloqueo de los receptores NMDA parece ser consecuencia de la hiperactivación de tres receptores presentes en las neuronas que mueren, principalmente piramidales: los muscarínicos, los sigma opíaceos y los glutamatérgicos, activados por el kionato. Se ha postulado un circuito que parece explicar la participación de los receptores en la prevención de la neurotoxicidad provocada por la hipofunción de los receptores NMDA: el modelo propone que la que la hipofunción de éstos últimos producen una desinhibición compleja global que genera la sobreexcitación neuronal, y conduce, así, a la muerte de las neuronas. Esto explicaría que la administración de antagonistas de los receptores NMDA suprime simultáneamente el control inhibitorio sobre varias aferencias excitatorias que convergen en el giro cingulado. El resultado final sería la hiperactivación de las neuronas afectadas en la corteza límbica, lo que podría llevar a su muerte por sobreactivación.

El hecho de que aparezcan los síntomas esquizofrénicos durante la pubertad, y no antes, también puede explicarse mediante la teoría glutamatérgica, tomando como base la posible hipofunción de los receptores NMDA. En los experimentos con ratas de laboratorio se ha observado que hasta el mes y medio, momento que en suele comenzar la pubertad, estos animales no son sensibles a las acciones neurotóxicas de los antagonistas de los receptores del NMDA, aunque más tarde sí lo son. La ketamina y la feniciclidina, por otro lado, producen síntomas psicóticos en el adulto, pero no en el niño, teniendo en cuenta su acción bloqueante de los receptores NMDA, se puede afirmar que existe paralelismo con los experimentos con las ratas. De lo expuesto anteriormente se pude concluir que la hipofunción de los receptores del NMDA origina síntomas psicóticos mediante el desequilibrio entre la inhibición y la excitación, que origina una liberación global y compleja de la corteza límbica producida por la liberación de una subpoblación de neuronas inhibitorias Gabaérgicas. La razón por la cual éste fenómeno se presenta en los estadios tardíos de la adolescencia podría ser la maduración de los círculos neuronales alterados, ya sea in utero o en la etapa perinatal. La desinhibición global es ocasionada por la disminución del número de células Gabaérgicas en las zonas con alteraciones estructurales, como la corteza frontal, , en especial las capas supragranulares de la región anterior del giro cingulado. Aún se desconoce la etiología de la muerte de las neuronas Gabaérgicas de la corteza cerebral. Es posible que cualquier estimulante de la liberación de ácido glutámico las sobreexcite y produzca una degeneración durante el desarrollo prenatal y posnatal. El virus del sarampión podría ser uno de éstos agentes, ya que cuando se inocula a los ratones provoca lesión cerebral evitable con antagonistas del receptor del NMDA.

Es posible, entonces, que algunas infecciones virales durante el embarazo sean esquizofrénogenas. Además de lo ya expuesto, hay datos histopatológicos a favor de esta teoría glutamatérgica. El ácido glutámico, por ejemplo, se encuentra reducido en el líquido cefalorraquídeo y en el parénquima nervioso de los esquizofrénicos. No obstante deben tenerse en cuenta algunos datos que indican la posible existencia de una hiperfunción glutamatérgica en algunas conexiones de la corteza cerebral, especialmente en el área parietal inferior (39 y 40 de Brodman ) con neto predominio de los receptores para el NMDA y el kainato, tanto en la región como en la corteza asociativa prefrontal. La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia toma fuerza cuando se la considera junto con la glutamatérgica, sobre todo al tenerse en cuanta que los receptores dopaminérgicos inhiben la liberación de glutamato. La mejoría clínica que produce los bloqueantes de los receptores de NMDA. Los esquizofrénicos que no responden a los bloqueantes dopaminérgicos pueden representar una variante de la enfermedad con etiología diferente. En estos casos, el hecho de que la fenciclidina y la ketamina produzcan los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia indica que todos los tipos de la enfermedad tienen alteraciones de los receptores de NMDA: Los casos en que la hipofunción de los receptores del NMDA es secundaria a una hiperactividad dopaminérgica podría mejorar administrando neurolépticos clásicos, ya que bloquean los receptores dopaminérgicos, de esta forma se evitaría la neurodegeneración del resto de la corteza cerebral en la esquizofrenia.

Sin embargo si los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos alterados constituyen circuitos neuronales diferentes, el tratamiento con bloqueantes de los receptores D2 no modificaría la hipofunción de los receptores para el NMDA y no conseguirían reducir el riesgo de lesión cerebral. Por lo tanto, debe considerarse posible que la segregación de los circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos alterados sean responsables de la resistencia al tratamiento con neuroléptico clásicos en algunos casos de esquizofrenia. En la actualidad se está realizando numerosas investigaciones sobre la esquizofrenia mediante técnicas de imágenes, las cuales permiten observar y comprender los cambios celulares y moleculares en el cerebro de los enfermos. La corteza prefrontal tiene receptores dopaminérgicos D 1-5. Los D1 son diez veces más numerosos que los D2, sobre los que actuan los neurolépticos clásicos, y se localizan en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. Estas espinas reciben información talámica y de otras áreas corticales mediante conexiones fundamentalmente glutamatérgicas. Por lo tanto, los receptores D1 se encuentran en una posición ideal para modular la llegada la información glutamatérgica de la corteza prefrontal. Por otra parte, no se conoce con detalle la distribución de los receptores D2, aunque se sabe que se encuentran en las neuronas piramidales y las interneuronas Gabaérgicas,a sí como en las terminales presinapticas que inervan la corteza prefrontal. Se destaca como dato importante que se ha descubiertos en pacientes esquizofrénicos, tratados o no con neurolépticos en forma crónica, presentan niveles reducidos de receptores D1, lo que puede contribuir a los déficit cognitivos observados en los pacientes esquizofrénicos. Este hallazgo es importante para el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos que actúan directamente sobre los receptores D1 o modulando la transmisión glutamatérgica e imitando la acción fisiológica de los receptores D1. Entre las posibles etiologías de la esquizofrenia está la desaparición de una parte de las células piramidales, que provocaría disminución del número de receptores D1. Sin embargo, en los estudios neuropatológicos no se ha hallado gliosis, inflamación o signos neurodegenerativos. Más bien es posible que la esquizofrenia esté provocada por un proceso fisiopatológico continuo que altera la función de ciertas neuronas corticales. En síntesis, la esquizofrenia supone un grupo de enfermedades complejas con una manifestación clínica común. Los mecanismos fisiopatológicos son los mismos en todos los esquizofrénicos, aunque las alteraciones moleculares y celulares pueden ser diferentes. Es de esperar que las nuevas hipótesis neurobiológicas sobre la esquizofrenia contengan una visión integral de las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica.-

Fuente: Psicomundo y AAP

Medicamento experimental para mejorar la esquizofrenia parece actuar de manera segura

Un medicamento experimental que mejora la esquizofrenia desde un ángulo nuevo, pareció actuar de manera segura en las personas, sin los efectos colaterales de los viejos fármacos, informaron investigadores de Estados Unidos. Eli Lilly and Company, evaluó el nuevo fármaco frente a su anterior producto Zyprexa y halló que no calma del todo bien los síntomas de la esquizofrenia pero tampoco provoca muchos de los efectos colaterales de la vieja medicina, como el aumento de peso, la hipercolesterolemia y cambios hormonales. Los doctores Sandeep Patil y Darryle Schoepp, quienes se unieron a Merck en marzo y colegas de Lilly analizaron el nuevo fármaco, conocido por su nombre experimental LY2140023, en 196 pacientes. “Todos los pacientes fueron hospitalizados (…) y tratados a doble ciego por cuatro semanas”, escribieron los investigadores en el estudio publicado en la revista, Nature Medicine.

Que el estudio fue realizado a doble ciego significa que ni los médicos ni los pacientes sabían si estaban tomando LY2140023, Zyprexa o placebo. Alrededor del 32 % de los pacientes tratados con LY2140023 presentaron menos alucinaciones, ilusiones e instancias de confusión del pensamiento, así como también menos retraimiento social, apatía y síntomas emocionales de esquizofrenia, revelaron los expertos. Comparado con el 41 % de los pacientes que recibieron Zyprexa, conocido genéricamente como olanzapina y solo el 3 % de las personas tratadas con placebo. En tanto, los participantes que recibieron LY2140023 manifestaron menos efectos secundarios. La mayoría de los episodios eran leves y entre ellos se destacó el insomnio o somnolencia, las náuseas y el dolor de cabeza. Los pacientes tratados con Zyprexa aumentaron los niveles de triglicéridos, e informaron insomnio, aumento de peso y otras complicaciones. La diabetes mellitus también es un efecto colateral conocido por la ingesta de Zyprexa. Los resultados sugieren que la nueva clase de medicación ofrecería un enfoque diferente para el tratamiento de la esquizofrenia, una enfermedad mental muy grave que puede causar alucinaciones e ilusiones y que afecta alrededor del 1 % de la población mundial, indicaron los investigadores.

Los medicamentos antipsicóticos actuales actúan sobre un neurotransmisor, un químico que transmite mensajes en el cerebro, llamado dopamina. Pero desactivar los efectos de la dopamina provoca efectos colaterales muy molestos y los pacientes con esquizofrenia suelen abandonar el tratamiento. Los efectos adversos pueden afectar la salud, dado que el aumento de peso y la diabetes mellitus puede llevar a una muerte temprana. El medicamento LY2140023 actúa sobre otro químico del cerebro, denominado glutamato y es el primero de una nueva clase de fármacos llamados agonistas de los receptores de mGlu2/3. “Estos datos sugieren que los agonistas de los receptores de mGlu2/3 tienen propiedades antipsicóticas y ofrecerían una nueva alternativa para el tratamiento de la esquizofrenia”, escribió el equipo. Lilly planea efectuar más ensayos sobre el medicamento. Fuente: Washington, septiembre 04/2007 (Reuters)

Más

Conclusiones de los revisores:

En general, todos los fármacos glutamatérgicos resultaron ser ineficaces para reducir adicionalmente los síntomas positivos de la enfermedad cuando se los agregó al tratamiento antipsicótico de base. La glicina y la D-serina pueden mejorar de alguna manera los síntomas negativos al agregarse a la medicación antipsicótica habitual, pero los resultados no fueron totalmente congruentes y los datos son demasiado escasos para permitir cualquier conclusión firme. Muchos de los participantes de los ensayos incluidos mostraron resistencia al tratamiento, lo que puede haber reducido la respuesta al mismo. Se necesita investigación adicional sobre los mecanismos glutamatérgicos involucrados en la esquizofrenia.

Esta revisión debería citarse como: Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K. Fármacos glutamatérgicos para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).